来源：学术经纬

我们的大脑是一个极其复杂的器官，数十亿个神经细胞连接形成错综复杂的网络。仅仅一立方毫米的脑组织，就包含了数千个微小的神经元，以及它们之间的数百万个突触。复杂的结构在赋予我们超群智力的同时，也使得理解大脑的神经连接成为神经科学领域最艰巨的挑战之一。

要绘制大脑中所有神经元及其连接图谱，也就是突触分辨率的连接组学，拥有更高分辨率和通量的电子显微镜是首选工具。不过，电子显微镜也存在一个不容忽视的局限性——其难以识别成像结构的分子组成，因此无法通过每个神经元独特的分子来判断神经元身份。另一方面，传统的光学显微镜在可视化特定分子方面具有独特优势，但它们的分辨率又非常有限，通常仅有250~300纳米，因此不足以重绘致密的脑组织图谱。

近日，来自奥地利科学技术研究所以及研究院的研究团队在一项发表于《自然》的研究中，开发了一种名为“LICONN”（基于光学显微镜的连接组学）的新技术，通过让脑组织膨胀成功重建了脑组织，并且足以分辨出神经元之间的单个突触连接。值得一提的是，这项技术可以在标准显微镜上实现，为加速理解大脑的工作机制提供了经济高效的新手段。

▲658个神经元结构的重建，揭示了其复杂的形态以及相互交织的排布（视频来源：参考资料[1]）

这项研究的起点，是研究团队对“膨胀”显微镜技术的优化。膨胀显微镜的原理十分直接——既然想要观测的生物样本（例如脑组织）太小，低于光学显微镜的分辨率，那就让样本膨胀变大，进入观测范围。

具体来说，研究团队使用了一种特制的水凝胶材料，他们将待观测的脑组织样本嵌入水凝胶中，这时细胞的精细超微结构就被印刻在水凝胶上。接下来，借助水凝胶遇水膨胀的特性，研究团队在成像之前向材料中加水，使得水凝胶在各个方向上膨胀延伸，最终嵌入其中的生物样本也大到足以在光学显微镜下观测。重要的是，在膨胀过程中，蛋白质间的相对位置基本保持不变，因此组织结构得到完好的保存。

利用这项技术，研究团队将脑组织在各个方向上都膨胀至原始尺寸的16倍，大到足以用传统光学显微镜进行清晰细致的分析。

▲借助LICONN重建的哺乳动物脑组织连接组（图片来源：参考资料[1]）

只有这一点还不够，基于深度学习技术，研究团队能够在更大范围内自动识别神经元及其精细结构，从而自动检测神经元之间的突触连接，分辨率达到20纳米，并且能够将原始脑成像数据转换为详细的连接图。最终，研究团队实现了神经元连接与网络的3D可视化。

▲利用深度学习预测的脑组织中神经元结构（图片来源：参考资料[1]）

值得注意的是，LICONN的图像采集是在一台现有的标准显微镜上完成的，这意味着科学家们不需要像目前重建脑组织那样使用昂贵设备，因此该技术能够在全球各地的实验室中得到复制。作者指出，这种强大且经济高效的电子显微镜替代方案，为更多实验室绘制分子级精细的大脑连接图谱提供了新的机遇，将帮助我们更好地理解大脑在健康与病理状态下的功能。

参考资料：

[1] Tavakoli, M.R., Lyudchik, J., Januszewski, M. et al. Light-microscopy-based connectomic reconstruction of mammalian brain tissue. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08985-1

[2] Piecing together the brain puzzle. Retrieved on May 8th, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1082498

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